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Accueil » cours d'anesthésie réanimation » Pharmacologie anesthésique : » Les antagoniste en Anesthésie-Réanimation :
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Les antagoniste en Anesthésie-Réanimation :

 I) Introduction :

 

  • Les médicaments antagonistes ont comme mission de réverser les effets des médicaments, que ce soit leurs effets pharmacologiques ou leur effets indésirables :

 

  • ANTICHOLINESTÉRASIQUES
  • NALOXONE
  • FLUMAZÉNIL.

 

 

II) Anticholinestérasiques :

 

  • L’antagonisation par les anticholinestérasiques n’a qu’un but è accélérer la vitesse de la décurarisation lorsque celle-ci a déjà commencé.

 

  • Autrement dit, l’antagonisation ne permet pas de lever un bloc neuromusculaire profond.

 

  • L’objectif final est de réduire l’incidence de la curarisation résiduelle en SSPI.

 

1) Pharmacologie des anticholinestérasiques :


  • Mode d’action :

 

  • Les anticholinestérasiques (néostigmine, pyridostigmine et édrophonium) inhibent l’acétylcholinestérase.
  • Cette enzyme hydrolyse l’acétylcholine libérée dans la fente synaptique.
  • Ainsi, son inhibition par les anticholinestérasiques ralentit le métabolisme de l’acétylcholine
  • Augmente donc sa concentration dans la fente synaptique.
  • La forte concentration d’acétylcholine dans la fente synaptique déplace les molécules de curares non dépolarisants des récepteurs nicotiniques post- et présynaptiques.
  • Par ailleurs, les anticholinestérasiques ont des effets présynaptiques propres.
  • En l’absence de myorelaxants, ils peuvent provoquer une contraction musculaire spontanée, et même un effet de rétrocontrôle positif sur la sécrétion d’acétylcholine.
  • Enfin, la néostigmine inhibe en partie une enzyme structurellement proche de l’acétylcholine, la butyrilcholinestérase plus connue sous le nom de pseudocholinestérase.
  • Enzyme  impliquée entre autres dans le métabolisme de la succinylcholine et du mivacurium.

 

2) Pharmacodynamique :

 

  • l’antagonisation est la sommation de deux phénomènes :
    • d’une part la diminution spontanée de l’effet du myorelaxant,
    • d’autre part l’effet antagoniste des anticholinestérasiques.
  • la durée d’action des trois anticholinestérasiques est comparable,
  • Le délai d’installation de leurs effets est très différent d’une molécule à l’autre.
  • Lors d’une perfusion continue de myorelaxant, ce délai d’installation est de l’ordre de 1 à 2 minutes pour l’édrophonium, contre 7 à 11 minutes pour la néostigmine et plus de 16 minutes pour la pyridostigmine.
  • Les puissances de l’édrophonium et de la pyridostigmine sont respectivement de 1/12 et de 1/5 par rapport à celle de la néostigmine, prise comme référence.

 

3) Pharmacocinétique :

 

  • Après administration IV d’une dose unique, la concentration plasmatique des trois anticholinestérasiques atteint un pic,
  • puis décroît rapidement pendant les 5 à 10 premières minutes (phase de distribution).
  • Ensuite, elle décroît plus lentement, correspondant à la phase d’élimination.
  • Le volume de distribution est compris entre 0,7 à 1,4 L/kg
  • La demi-vie d’élimination entre 60 à 120 min.
  • La clairance de ces agents, supérieure au débit de filtration glomérulaire, est comprise entre 8 et 16 mL/kg/min.
  • Cependant, en cas d’insuffisance rénale, la clairance diminue, avec comme corollaire un allongement de la demi-vie d’élimination.
  • Ces agents sont donc probablement sécrétés activement par le tubule rénal.

 

  • Autres effets pharmacologiques
    • Effets cardiovasculaires :
      • importante stimulation vagale : Une bradycardie, des bradyarythmies, des extrasystoles nodales ou ventriculaires, et même des asystolies.
      • On peut prévenir ces manifestations vagales en administrant des anticholinergiques comme l’atropine ou le glycopyrrolate, qui bloquent les récepteurs muscariniques mais n’agissent pas sur les récepteurs nicotiniques.
      • L’atropine agit rapidement (en une minute environ), pour une durée de 30 à 60 minutes. Le glycopyrrolate agit plus lentement (2-3 minutes), et sa durée d’action est comparable à celle de l’atropine.

 

  • Autres effets pharmacologiques
    • Effets respiratoires :
      • Bronchoconstriction.
    • Effets digestifs :
      • Hypersalivation.
      • augmentation de la motricité digestive.

 

  • Facteurs modifiant l’efficacité des anticholinestérasiques :
    • Insuffisance rénale.
    • Anomalies métaboliques.
    • Pathologies neuromusculaires.
    • Niveau du bloc neuromusculaire au moment de l’antagonisation.
    • Influence de l’âge.

 

 

4) Conduite pratique pour l’utilisation des anticholinestérasiques :

 

  • Indication : antagonisation du bloc neuromusculaire résiduel après administration d’un curare non dépolarisant.
  • Contre-indications : pathologie musculaire à type de myotonie, angor instable.
  • Quand antagoniser ?

 

  • Lorsqu’on observe un début de récupération spontanée au monitorage de la curarisation.

 

  • Après un curare de longue durée d’action (pancuronium) : attendre la réapparition des quatre réponses musculaires à l’adducteur du pouce après une stimulation en train de quatre avant d’antagoniser.

 

  • Après un curare de durée d’action intermédiaire (vécuronium, rocuronium, atracurium, cisatracurium) : attendre la réapparition de deux réponses musculaires à l’adducteur du pouce après une stimulation en train de quatre avant d’antagoniser.

 

  • Après administration de mivacurium, ne pas administrer de néostigmine..

 

  • Quel produit ? : néostigmine (Prostigmine).
  • Quelle dose ? : 40 µg/kg.
  • Association thérapeutique indispensable : atropine (15-20 µg/kg).
  • injectée simultanément.
  • Contrôle de l’efficacité : l’antagonisation est achevée si le rapport du train de quatre à l’adducteur du pouce est supérieur ou égal à 90 % (nécessité d’une mesure par accélérométrie).
  • En l’absence de mesure objective du train de quatre, un  « double burst stimulation » normal et un « head lift test » positif confirment l’absence de curarisation résiduelle.

 

III) Naloxone :

 

  • BUT DE L’ANTAGONISATION DES MORPHINOMIMÉTIQUES :

 

  • Dans le cadre strict de l’anesthésie et de la réanimation, la naloxone (Narcan) est utilisée non pas pour supprimer les effets antalgiques des morphinomimétiques, mais pour diminuer l’importance de leurs effets secondaires, dont certains sont dose-dépendants, comme la dépression respiratoire, alors que d’autres (nausées, vomissements, prurit, rétention d’urine) le sont moins.
  • Cette antagonisation « sélective » des effets des morphiniques n’est pas toujours facile à obtenir.

 

 

 

 

1) Pharmacologie de la Naloxone :

 

  • La naloxone est très liposoluble, son coefficient de partage octanol/eau étant plus élevé que celui de la morphine.
  • Son affinité est plus marquée pour les récepteurs μ que pour les récepteurs χ et δ.
  • Ainsi, les doses de naloxone permettant d’antagoniser les effets des agonistes purs (comme la morphine) sont moindres que celles nécessaires pour antagoniser les agonistes-antagonistes comme la nalbuphine et surtout la buprénorphine.
  • La naloxone est métabolisée au niveau hépatique et subit une Ndésalkylation, une réduction du groupement cétonique, puis une glucuroconjugaison.
  • Son coefficient d’extraction hépatique est proche de 0,8 expliquant que sa clairance soit très dépendante du débit sanguin hépatique.
  • Elle est éliminée à 60 % dans les urines.

 

2) Pharmacodynamie de la Naloxone :

 

  • La naloxone, aux doses habituelles, ne possède pas d’effet agoniste µ.
  • Ainsi, chez le sujet sain ne souffrant pas et ne recevant aucun morphinique, la naloxone aux doses thérapeutiques n’a aucun effet antalgique, cardiovasculaire, respiratoire ni psychosensoriel.
  • À fortes doses, il peut cependant apparaître des effets proconvulsivants sur le système nerveux central médiés par un antagonisme GABAergique et une stimulation du système cholinergique.
  • Administrée au décours d’une anesthésie pour lever la dépression respiratoire induite par les morphinomimétiques, la naloxone élève la fréquence cardiaque, la pression artérielle et le travail ventriculaire gauche,
  • Ces manifestations cardiovasculaires peuvent s’expliquer par l’augmentation brutale de la VO2 contemporaine de la levée de l’analgésie.
  • Des effets cardiovasculaires plus graves ont été décrits : hypertension artérielle sévère, extrasystoles auriculaires multiples, oedème aigu pulmonaire, mort subite.

 

3) Conduite pratique pour l’utilisation de la Naloxone :

 

  • Indication :
    • antagonisation de la dépression respiratoire après administration de morphinomimétiques intraveineux.
    • Antagonisation des effets indésirables (prurit, nausée, vomissement, rétention d’urine) après administration de morphinomimétiques par voie épidurale ou intrathécale.
  • Contre-indication : insuffisance cardiaque, insuffisance coronarienne.
  • Quel produit ? : naloxone (Narcan).
  • Mode d’utilisation : afin de préserver au mieux l’effet antalgique des morphinomimétiques, la naloxone doit être administrée par :
    • titration : 0,5 à 2,0 µg/kg en intraveineux toutes les 3 à 5 minutes jusqu’à obtention de l’effet désiré.
    • relayée par une administration continue à la seringue électrique (débit compris entre 1 à 5 µg/kg/h).
    • La durée de la perfusion dépend de la demi-vie du morphinomimétique à antagoniser.
  • Moyen de surveillance : fréquence respiratoire, PaCO2, PETCO2.

 

 

IV) Flumazénil :

 

  • BUT DE L’ANTAGONISATION :
    • Le flumazénil (Anexate) permet, au réveil d’une anesthésie générale, d’antagoniser les effets des benzodiazépines. Il est ici très efficace,
    • mais en pratique peu utilisé dans cette indication. En effet, au cours des anesthésies générales ayant comporté une association benzodiazépines, morphiniques et anesthésiques volatils, le rôle des benzodiazépines dans la somnolence postopératoire n’est pas au premier plan.
    • Cet antagoniste peut en revanche être utilisé à visée diagnostique dans le cadre d’un coma de cause incertaine, que ce soit en postopératoire ou dans le cadre des urgences.

 

1) Pharmacocinétique :

 

  • Le flumazénil est une imidazo-benzodiazépine de poids moléculaire 303,3 Da et de pKa proche de 1,7.
  • Il est présenté sous forme d’une solution intraveineuse en ampoule de 5 mL (0,5 mg) et de 10 mL (1,0 mg).
  • Après administration intraveineuse, son volume de distribution est de 1 L/kg et sa demi-vie d’élimination est proche d’une heure.
  • Cette demi-vie est plus courte que celle des benzodiazépines.
  • Sa clairance plasmatique est proche du débit sanguin hépatique (1 L/min).
  • Liposoluble, le flumazénil est fixé pour 50 % à l’albumine plasmatique.
  • Il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique.
  • Il est métabolisé à 99 % par le foie, en métabolites inactifs.
  • Par voie orale, sa biodisponibilité est faible (16 %), en raison d’un important effet de premier passage hépatique.

 

2) Pharmacodynamie :

 

  • Le flumazénil antagonise les effets des benzodiazépines en se liant de manière spécifique et réversible aux récepteurs des benzodiazépines, sans induire d’effet pharmacologique.
  • Il s’agit donc d’un antagonisme spécifique.
  • Les effets secondaires du flumazénil sont rares, dominés par des :
    • tremblements, des mouvements involontaires, des nausées et vomissements.
    • Plus fréquent est le syndrome de sevrage des benzodiazépines qu’il peut provoquer chez les sujets traités au long cours par ces agents.
    • Il peut également induire des crises convulsives en supprimant l’action anticonvulsivante des benzodiazépines chez les patients épileptiques traités par des benzodiazépines.

 

3) Conduite pratique pour l’utilisation du Flumazénil :

 

  • Indication : antagonisation de l’effet sédatif des benzodiazépines.
  • Contre-indication : traitement chronique par les benzodiazépines (risque de syndrome de sevrage), anesthésie générale à la kétamine.
  • Quel produit ? : flumazénil (Anexate).
  • Schéma d’utilisation : le flumazénil doit être administré :
    • par titration : 0,1 à 0,2 mg en intraveineux toutes les 1 à 3 minutes jusqu’à obtention de l’effet recherché,
    • relayé par une perfusion continue à la seringue électrique à un débit compris entre 0,1 et 0,8 mg/h.
    • La durée de l’administration sera adaptée aux constatations cliniques.
    • Une surveillance continue en SSPI est requise.
Le vendredi 21 janvier 2011 à 02h31 dans Pharmacologie anesthésique :
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